ДОКТОР МЯСНИКОВ

НОВЫЙ КОРОНАВИРУС: МУТИРОВАЛ 25 РАЗ, А ОТ АНТИТЕЛ ПРЯТАТЬСЯ ЛУЧШЕ НЕ НАУЧИЛСЯ!

Казалось бы, коронавирус уже должен был успокоиться. Ан нет! Появился новый вариант с обозначением PJ.2.1. Впервые обнаружен в мае этого года в Канаде, затем появился в США, Испании и других странах.

И вот что интересно.

Вирус накопил более 25 мутаций в своём шиповидном белке — том самом, которым он прикрепляется к нашим клеткам. Причём изменения произошли не постепенно, как обычно, а своеобразным эволюционным скачком.

Мы привыкли, что новые варианты коронавируса возникают прежде всего потому, что научились обманывать наш иммунитет. Антитела, выработанные после вакцинации или перенесённой инфекции, перестают их хорошо узнавать.

А тут получилось иначе!

Вирус, образно говоря, не столько научился прятаться от охраны, сколько усовершенствовал отмычку!

Он стал значительно лучше связываться с рецептором ACE2 — тем самым, через который проникает в клетки человека.

А вот способность уходить от иммунной защиты выраженно не увеличилась. Более того, в лабораторных исследованиях антитела после вакцинации против предыдущих вариантов распознавали PJ.2.1 сравнительно неплохо.

То есть мутаций много, а иммунная маскировка осталась относительно слабой!

В канадской провинции Онтарио доля этого варианта среди секвенированных образцов выросла с 3 до 13% всего за несколько недель. Правда, выборка небольшая.

Что это означает для нас?

Пока ничего катастрофического. Доказательств, что новый вариант вызывает более тяжёлое заболевание, больше пневмоний или смертей, нет. Но наблюдать за ним необходимо.

И вот почему.

Эволюция вируса — это постоянная борьба между способностью заражать клетки и необходимостью ускользать от иммунной защиты. Иногда, приобретая одно преимущество, вирус теряет другое.

А PJ.2.1, похоже, получил очень мощный инструмент прикрепления к клеткам. Это теоретически может позволить его потомкам приобретать новые мутации, обеспечивающие уход от антител, не теряя способности эффективно заражать клетки.

Пока это лишь гипотеза. Но весьма интересная.

Кстати, исследования показывают, что обилие мутаций вовсе не обязательно означает большую опасность вируса.

Вообще коронавирус за эти годы преподал нам немало уроков эволюционной биологии. И продолжает преподавать.

А главный вывод остаётся прежним: не надо путать появление нового варианта с появлением новой угрозы. Это далеко не одно и то же!

Будем наблюдать.

4. Почему вакцины хотят применять раньше?

Очень важный момент.

Авторы считают перспективным смещение вакцинации на более ранние стадии заболевания.

Когда опухоль уже большая, она создаёт мощную иммуносупрессивную среду. В ней Т-лимфоциты нередко становятся функционально истощёнными.

А когда опухоль удалена и остаются лишь микроскопические очаги или отдельные злокачественные клетки, иммунной системе потенциально легче справиться с ними.

Поэтому одна из главных целей — не уменьшить огромную опухоль вакциной, а не позволить раку вернуться после операции.

5. А можно ли вообще прививать здоровых людей против рака?

Здесь необходимо различать два подхода.

Первый давно работает: вакцинация против вируса папилломы человека и гепатита B действительно предотвращает определённые виды рака. Но эти вакцины защищают от онкогенных инфекций, а не непосредственно от опухолевых клеток.

Второй подход гораздо интереснее с научной точки зрения: научить иммунитет уничтожать ранние предраковые клетки до появления клинически выраженного рака.

Исследуются антигены, характерные для ранних этапов опухолевой трансформации, в том числе у людей с наследственной предрасположенностью к определённым видам рака.

Но такие профилактические противоопухолевые вакцины пока остаются экспериментальными. Cancer Vaccine Institute +1

6. Что с безопасностью?

Обычно противоопухолевые вакцины переносятся относительно хорошо. Типичные реакции — кратковременное повышение температуры, слабость, болезненность места инъекции.

Однако переносимость зависит от конкретной технологии и сочетания с другими препаратами. Иммунологическая безопасность персонализированных вакцин ещё продолжает изучаться.

Мой вывод из этого обзора

Долгое время идея вакцинации против уже существующего рака казалась красивой, но практически малоэффективной.

Теперь появились три необходимых компонента: известные мишени, способы доставки антигенов и средства преодоления подавления иммунитета, прежде всего ингибиторы иммунных контрольных точек.

Но важно понимать: вакцины против рака пока не являются универсальным методом лечения. Большинство новых разработок проходят клинические испытания, а влияние на общую выживаемость ещё предстоит доказать.

На мой взгляд, самое важное здесь даже не технология мРНК сама по себе, а изменение концепции онкологического лечения.

Вместо того чтобы бесконечно уничтожать опухолевые клетки внешними воздействиями, мы пытаемся научить организм самостоятельно находить и уничтожать их, причём сохранять эту способность надолго.

Именно долговременная иммунологическая память — то, что потенциально может сделать вакцины принципиально новым инструментом борьбы с рецидивами.

ИНТЕРЕСНЫЙ ОБЗОР В JAMA. «ВАКЦИНЫ ПРОТИВ РАКА: ЧТО НОВОГО В ОНКОЛОГИИ?»

Обзор Mary Disis и соавторов, опубликованный в JAMA 21 сентября. (В переводе ИИ)
Авторы считают, что после десятилетий весьма скромных результатов противоопухолевые вакцины наконец приблизились к широкому клиническому применению.

Главная мысль: мы постепенно переходим от попыток стимулировать иммунитет вообще к обучению иммунной системы распознавать конкретную опухоль конкретного человека.

И речь уже не только о лечении существующего рака, но и о предупреждении рецидивов, а в перспективе — даже о профилактике некоторых опухолей.

Это не одно исследование, а обзор накопленных экспериментальных и клинических данных. JAMA Network

1. Почему раньше ничего толком не получалось?

Раковые клетки — это собственные клетки организма. Поэтому иммунной системе значительно сложнее отличить их от здоровых, чем вирус или бактерию.

К тому же опухоль умеет подавлять иммунный ответ, а её клетки неоднородны и постоянно изменяются.

Сейчас ситуация меняется. Учёные идентифицировали уже более 2000 опухолевых белков и антигенов, способных вызывать иммунную реакцию.

Появились технологии, позволяющие подобрать антигены конкретной опухоли и представить их иммунной системе так, чтобы активировать прежде всего Т-лимфоциты.

Именно они должны находить и уничтожать раковые клетки, а в идеале — формировать долговременную иммунологическую память.

2. Какие противораковые вакцины уже работают?

Здесь есть три принципиально разных подхода.

Первый — Sipuleucel-T при раке предстательной железы.

Это индивидуальная клеточная иммунотерапия. У пациента забирают иммунные клетки, обрабатывают их опухолевым антигеном и возвращают обратно.

В исследовании при метастатическом кастрационно-резистентном раке простаты медиана выживаемости составила 25,8 месяца против 21,7 месяца в контрольной группе.

Трёхлетняя выживаемость — 32% против 23%.

Интересно, что препарат увеличивал продолжительность жизни, хотя заметного замедления прогрессирования опухоли первоначально не наблюдали. New England Journal of Medicine

Второй — T-VEC при меланоме.

Здесь используется модифицированный вирус герпеса, который вводится непосредственно в опухолевый очаг.

Он способствует разрушению опухолевых клеток и одновременно стимулирует противоопухолевый иммунитет.

Длительный объективный ответ получали у 16,3% пациентов против 2,1% в контрольной группе. JAMA Network

Третий — БЦЖ при раке мочевого пузыря.

Давно применяемая внутрипузырная иммунотерапия немышечно-инвазивного рака. Строго говоря, БЦЖ не является специфической противоопухолевой вакциной: она вызывает локальную иммунную активацию. Но авторы включают её в общий контекст вакцинной иммунотерапии.

3. Самое перспективное — персонализированные мРНК-вакцины

Именно здесь происходят наиболее интересные события.

У пациента удаляют опухоль, исследуют её геном, выявляют специфические мутации и определяют, какие из образовавшихся неоантигенов могут распознаваться иммунной системой.

Затем создают индивидуальную мРНК-вакцину, кодирующую выбранные неоантигены.

По существу, иммунной системе дают список особых примет опухоли и учат распознавать клетки, несущие эти признаки.

Результаты при меланоме после хирургического удаления опухоли

76,6%

Вакцина + пембролизумаб

Без рецидива за оцениваемый период

60%

Только пембролизумаб

Без рецидива за тот же период

Данные исследования фазы IIb KEYNOTE-942, приведённые в обзоре JAMA. Первоначальный результат был статистически пограничным: HR 0,56; p около 0,05. JAMA Network

Более поздний пятилетний анализ этого исследования подтвердил устойчивое снижение риска рецидива или смерти примерно на 49% (HR 0,51). Но убедительного доказательства улучшения общей выживаемости пока нет, а исследование было небольшим — 157 пациентов. Journal of Clinical Oncology

Давно пора понять важность повышения медицинской грамотности населения. Любая серьезная медицинская ассоциация за рубежом регулярно публикует адаптированные для понимания пациентов- не медиков- рекомендации что делать в тех или иных случаях. Это легко найти и этому можно верить.

️️️Дальше- больше: уже несколько лет медики развитых страх пытаются отойти от "патерналисткой" модели поведения. Пациент вырос из "коротких штанишек", ему теперь не указывают что делать, а разговаривают, как с равным. Подробно объясняют ситуацию, намечают план действий, рассказывают все "за" и "против" того или иного обследования, полезные и побочные действия лекарств и принимают совместное решение.

Примеры:

-"вам 50 лет и можно сделать анализ на ПСА (простат-специфический антиген), помогающий раннему выявлению рака простаты. Но при повышенном результате необходимо будет биопсия и если она обнаружит раковые клетки, вам будет предложена оперативное иди радиационное лечение. С большой частотой осложнений: импотенция или недержание мочи. Вместе с тем даже при наличии раковых клеток при биопсии возможно не вмешиваться, а лишь наблюдать- шанс, что рак будет активно развиваться не так и велик. Опыт последних десятилетий показывает, что раннее выявление рака простаты в размерах популяции не увеличивает среднюю продолжительность жизни. Вместе с тем, в каждом индивидуальном случае возможны различные варианты развития опухоли и ее метастазирования. Поэтому вы должны принять решение- готовы ли делать анализ на ПСА, понимая всю неопределенность его последствий, включая большие шансы осложнений при лечении, если что?"

-"у Вас повышен холестерин до достаточно высоких цифр. Можно предложить вам профилактику инсультов и инсульнов постоянным приемом специальных лекарств- "статинов". Но вы не курите, у вас нормальное артериальное давление, нормальный сахар, в роду не было ранних инфарктов. При этом "плохой" холестерин ("холестерин низкой плотности") не превышает 4,5-ти (показатель, когда мы можем думать об агрессивной семейной гиперхолестеринемии). Если вы начнете принимать статины в такой ситуации, шанс, что они уберегут именно вас от инфаркта достаточно низок. Подсчитано, что для того, что бы предотвратить одну смерть от инфаркта миокарда, 1000 человек должны принимать статины пожизненно. А это и мышечные боли/слабость и возможные осложнения на печень и, слава Богу ничтожно малый ( и тем не менее). С другой стороны- нет никакой гарантии, что этим 1 из 1000 не станите именно вы, тем более вы- мужского пола, совсем не молоды и слегка избыточного питания. Так что решение о профилактике- за вами!"

"Вам 50 лет и вы плохо переносите менопаузу. У вас приливы и бессонница. При этом у вас повышен холестерин и есть начальные проявления остеопороза. Давайте рассмотрим вопрос гормональной заместительной терапии. Прием эстрогена несомненно субъективно улучшит ваше состояние. Но большая проблема приема эстрогенов- их свойство увеличивать риски рака матки и груди. Если в отношении матки мы можем нивелировать этот побочный эффект одновременным назначением гормона- прогестерона, то в отношении онкологии груди все сложнее. Исследования показывают, что риски весьма высоки. С другой стороны для их появления необходимо принимать эстрогены не менее 5- 10-ти лет. Поэтому что бы облегчить ваше состояние вы можете попробовать гормонально-заместительную терапию на определенный период. Однако у вас и остеопороз и повышенные риски атеросклероза.
Эстрогены хорошо это лечат, но требуются значительные сроки приема препарата- заведомо более 5 лет. А это автоматически влечет за собой резкое увеличение рисков развития онкологии груди. Поэтому возможно рассмотреть вариант приема эстрогена и прогестерона на строк 1 год для снятия приливов, о для профилактики остеопороза и атеросклероза начать принимать бисфосфонаты, заняться физической культуры и снизить вес. Так называемые фитоестрогены доказанного действия не имеют. Однако окончательное решение принимать вам"

Хочу опять вернуться к теме взаимоотношений врача и пациента. Нам всем сегодня более или менее знаком этот термин: "информированное согласие". Перед оперативными вмешательствами, а теперь и перед некоторыми исследованиям, пациенту дают вкладыш в историю болезни, где трафаретный текст гласит, что вам объяснили и предупредили, а вы поняли и согласились, в чем и подписуитесь..... Так или иначе на практике подписание этого документа остается чисто бюрократическим актом, призванным защитить врача, если что.
На самом деле информированное согласие должно защищать пациента. Поэтому и называется не просто "согласие", а "информированное согласие". Сегодня этот термин лег в основу самой серьезной перестройки взаимоотношений врача и пациента за последние 50 лет.
Мы все живем еще в обществе, где взаимоотношения врач- пациент обозначаются как "патерналисткие". Врач говорит больному какие обследования ему необходимы, какие таблетки принимать и как долго, что пациенту есть, что пить, какую операцию делать. Пациент благоговейно внимает и делает, что велел врач. Ну или прямо противоположное, а то и пишет жалобу в Горздрав. В зависимости от того: верит он врачу или нет. Раньше практически все верили безоговорочно, сегодня такая вера во врача почти повсеместно утрачена. Но "свято место пусто не бывает", остается вера в Интернет, в народную медицину, в рекламу и проч и проч. Вот и кидает людей из стороны в сторону: прививки делать не буду, лучше ребенка к соседям отведу (у них дочка корью болеет, пусть и наш переболеет!), лекарства при гипертонии не нужны, а вот эрозию шейки матки обязательно надо выжигать, и бессимптомные камни желчного пузыря растворять или удалять. Вообще- кто во что горазд.... (про статины и вакцины промолчу).

Мы за последние десятилетия практически утратили, то, что называлось "санпросветработа". Ведь в процессе лечения участвуют 2 стороны и без ликвидации медицинской безграмотности населения дело не пойдет.
Медицинских передач и шоу- множество. Сам являюсь ведущим одной из таких передач. Поэтому хорошо знаю их качество. Я много уже лет выступаю в качестве ведущего как на телевидении, так и на радио, постоянно даю интервью и комментарии. И ни разу мои передачи и комментарии не подвергались хоть какой-либо медицинской экспертизе! (К счастью этому приходит конец, наконец! В ГД готовят законопроект, согласно которому в СМИ будет невозможно давать рекомендации, противоречащие установленным медицинским стандартам).

Мы никогда не сможем успешно заниматься профилактикой и лечением, если всерьез не займемся ликвидацией медицинской безграмотности населения. Как-то на конференции ко мне подошел участковый врач из Хабаровска и сказал: "ну хорошо, с медиками мы может быть так или иначе дело наладим, а как быть с другой стороной?!" И тем самым озвучил то, о чем говорить у нас вообще не принято. Все искренне считают, что надо реформировать медицину, отпускать на нее больше денег, делать
её более доступной, более передовой и уверены, что дело только в этом. И никто, абсолютно никто, не понимает роли населения, пациентов ("другой стороны" по словам того участкового врача) в перестройке медицины на современный лад! Я всегда говорил: "у нас такая медицина, которая востребована нашим населением". Население хочет капельниц и полежать на обследовании в стационаре, хочет волшебного излечения от гриппа, ОРЗ и гипертонии, верит в хирургию и панически боится онкологии (ничего не делая, что бы ее избежать), лелеет свои остеохондроз, грыжу позвоночника и простатит/ цистит, требует КТ при головной боли и упорно считает, что кофе вреден, а водка помогает от простуды. Можно продолжать бесконечно. Ну так вот вы все это и имеете: спрос рождает предложение! Врачей обучают примерно вот в таком же духе, далее все вместе разоряем нашу "бесплатную" медицину и очень ощутимо сползаем в сторону платной.

Погода по-прежнему невероятная! Сейчас у меня начнётся круговерть, но я хоть вечером буду сюда приходить и купаться. В домашнем пруду это не то! Тут кристально чистая проточная вода. Речка Протва знаменита своими родниками по берегам.

Юджин от меня не отходит, даже во время тренировок. Конечно, когда вес большой я его отгоняю от греха, а так он все время рядом!

Здесь необходимо обсуждать с пациентом не только относительное снижение риска, но и реальную ожидаемую пользу.
Третье. Пожилые пациенты, особенно старше 75–80 лет.
Доказательная база для начала первичной профилактики ограниченнее. Учитываются хрупкость, ожидаемая продолжительность жизни, лекарственные взаимодействия и предпочтения пациента. Но прекращать ранее обоснованное лечение только из-за возраста неправильно.
Четвёртое. Реальная непереносимость.
Возможны миопатия, лекарственные взаимодействия, повышение трансаминаз. Лечение не должно превращаться в принуждение к конкретному статину или максимально высокой дозе.
Пятое. Альтернативы существуют. Эзетимиб, ингибиторы PCSK9, бемпедоевая кислота и их комбинации позволяют снижать атерогенные липопротеины, если статины противопоказаны, не переносятся или недостаточно эффективны.
Шестое. Важно не зацикливаться на одном ЛПНП.
Современная липидология шире. ApoB, Lp(a), не-ЛПВП-холестерин, метаболические нарушения и воспаление улучшают оценку индивидуального риска.

Ну и последнее: «Зачем принимать химию, когда достаточно похудеть, изменить питание и начать двигаться?»
Сам совет совершенно правильный.
Но вывод — не всегда.
У пациента с семейной гиперхолестеринемией даже идеальный образ жизни нередко не способен обеспечить необходимое снижение ЛПНП.
А после инфаркта физическая активность, правильное питание, отказ от курения и статины не заменяют, а дополняют друг друга.
И здесь противники статинов часто используют вполне обоснованное недовольство пациентов врачами, которые выписывают таблетки, практически не обсуждая образ жизни.

ПОЧЕМУ НЕКОТОРЫЕ ВРАЧИ ВЫСТУПАЮТ ПРОТИВ СТАТИНОВ.

Они делятся на
Хайпожоров
Тех кто продвигает свои альтернативные (платные) методы
Тех, кто выступает против необоснованного назначения статинов всем, кто движется.
Тех, кто считает, что движение и правильное питание лечит вообще всё (что и мне близко).

Первые две категории ну просто тупо врут, нет - они подменяют понятия, пользуясь сложностью патогенеза атеросклероза. Они берут научно установленный факт, вырывают его из контекста и делают из него совершенно неправильный вывод.

Да, атеросклероз - это не просто повышенный холестерин, а липидно-воспалительный процесс в стенках сосудов, о чем писал ещё мой дедушка. Воспаление (а возможно и инфекция) играет огромную роль в эндотелиальной дисфункции и формировании бляшки. И да- почти половина инфарктов происходит на фоне казалось бы нормального холестерина.

Во-первых, «нормальный» холестерин не обязательно оптимален для конкретного пациента. Особенно при диабете, артериальной гипертонии, курении или наследственной предрасположенности.
Во-вторых, у больного может быть нормальный ЛПНП, но повышенные ApoB, Lp(a), количество атерогенных частиц или выраженное воспаление.
И главное: наличие инфарктов при нормальном холестерине никак не доказывает, что снижение холестерина не предотвращает инфаркты.
Это всё равно что утверждать: поскольку инфаркты бывают у людей с нормальным давлением, лечить гипертонию бессмысленно.

Часто вижу аргумент «Холестерин необходим организму, поэтому снижать его опасно». Ну конечно без холестерина жизнь не возможна.
Но ЛПНП в крови — не то же самое, что весь холестерин организма.
Статины не уничтожают холестерин. Они уменьшают его синтез в печени и усиливают удаление ЛПНП из кровотока. При этом внутриклеточное обеспечение холестерином сохраняется благодаря сложным механизмам регуляции.

Далее: «Статины вызывают массу побочных эффектов: от слабоумия до разрушения мышц»
Вот здесь особенно часто эксплуатируют страх пациентов.
Сразу скажу, что не подтвердились причинные связи с деменцией, депрессией, нарушениями сна и периферической нейропатией.

Так что давайте начнем с мышечной боли.
Что говорят серьезные исследования.
27,1% пациентов на статинах жаловались на мышечную боль или слабость.
26,6% пациентов на плацебо предъявляли такие же жалобы.
Посмотрите на цифры и подумайте. Да, мышечная слабость на статинах м б реальна но не так страшен черт, Как они его малюют.

А вот повышение сахара на статинах- более серьезная тема. Когда говорят, что риски диабета на станинах возрастают на 30%, то эта цифра в исследованиях есть. Про при применении высоких доз статинов риски гипергликемии действительно росли. Но не путайте относительный и абсолютный риск.

В исследованиях речь идёт об относительном риске при интенсивной терапии. Абсолютная прибавка в соответствующих исследованиях составляла около 13 дополнительных случаях на 1000 пациентов в год. При обычных дозах терапии — примерно один дополнительный случай на тысячу.
При этом статины действительно несколько повышают сахар крови, особенно у людей, изначально предрасположенных к диабету
Но здесь важно оценивать соотношение рисков.
У пациента после инфаркта предотвращение повторных сосудистых событий значительно важнее небольшого увеличения вероятности диабета.
У человека с минимальным сердечно-сосудистым риском этот аргумент уже заслуживает большего внимания.
Вот плавно переходим к главному:

Где критики статинов действительно могут быть правы

Первое. Избыточные назначения статинов существуют.
Сам по себе повышенный общий холестерин не является достаточным основанием для назначения препарата. Нужна оценка сердечно-сосудистого риска, ЛПНП, сопутствующих заболеваний, семейного анамнеза и других факторов.
Второе. Первичная профилактика у людей с низким риском — пространство для обоснованной дискуссии.
Польза статинов в отношении сосудистых событий подтверждена, но абсолютный выигрыш может оказаться небольшим.

Танцуем дальше!