Минутка генетики

Дорогие коллеги, друзья, подписчики, семья, братья, сестры и все, кто знали, слышали Дениса. Благодарим каждого за слова поддержки и доброту, каждое Ваше слово греет душу.
На самом деле Денис писал некролог сам давно, но, увидев его однажды, я велела удалить и жить каждым днем, не думая о смерти.
7 лет (Денис просто побил все статистики) борьбы с глиобластомой головного мозга пролетели, как один миг, хотя были непростыми. Благодаря колоссальной поддержке всех врачей и людей на земле нам было доступно все и мы делали все возможное (и невозможное тоже). Благодарю каждого пациента, кто обращался за консультацией, Денис жил благодаря Вам и консультировал до августа включительно! Ни один человек на Земле не любил генетику так, как любил ее Денис!
Пожалуйста, прошу, не забывайте его, вспоминайте почаще, потому что он продолжает жить в нашей памяти 🕯️

У нас есть прекраснейший сын и часть Дениса (и его ДНК😁) живет в нём!
Денис велел никогда не плакать и любить жизнь, а еще включать песни Киркорова😄

Таких людей, как Денис, действительно больше не существует!
В своем сообщении в конце Денис сказал "Любил, люблю и буду любить"
Берегите себя и своих близких❤️
Мы прощаемся с Денисом лишь на короткое время, которое нам всем отведено быть на земле. И обязательно встретимся в вечности.

Почему ЭКО не гарантирует развитие беременности и рождение здорового ребенка на 100%?

Минутка истории:
🟡48 лет назад - рождение первого ребенка путем ЭКО - Луиза Браун (1978 г)
🟡Она здорова, ее старшему ребенку сейчас >18 лет (зачат естественным путем)
🟡> 12 млн людей во всем мире сегодня рождены путем ЭКО (≈ населению Москвы)

Эффективность ЭКО значительно возросла за эти 48 лет, но все еще достигает от 20% до 50% по данным разных центров. Причин этому очень много: применяемая технология, причина бесплодия, наличие гинекологических/урологических заболеваний родителей, в конце концов, образ жизни. Но я хочу обратить внимание на эту проблему с точки зрения генетики.

Для зачатия должны образоваться половые клетки (яйцеклетка и сперматозоид). Это происходит путем мейоза - многократного деления клеток-предшественников, в ходе которого ДНК в виде хромосом должна многократно пройти этапы скопировать/вставить. И как любой системе (будь то школьник, переписывающий на чистовик в третий раз, или принтер, заминающий бумагу, при долгой работе) природе свойственно ошибаться - допускать мутации, которые не позволяют беременности развиваться.
Чаще всего происходит неправильное расхождение хромосом - их становится слишком много или слишком мало. А иногда возникают более мелкие, но не менее критичные мутации - генные, которые также могут привести к замершей беременности или выкидышу.

Секрет в том, что при естественном зачатии все эти мутации тоже происходят, но могут быть менее заметны. Это одна из причин, почему в большинстве пар беременность наступает не в первый месяц от начала планирования - работает естественный отбор здоровых эмбрионов.

При ЭКО влияние естественного отбора теряется, за счёт чего даётся зелёный свет заведомо нежизнеспособным эмбрионам. В качестве контрмер медицинская наука придумала генетическое обследование эмбрионов перед переносом - ПГТ, цель которого заключается в повышении эффективности ЭКО.

Большинство генетических изменений, о которых я написал возникают случайно (риск увеличивается с возрастом) и мы пока не можем на них повлиять. Но есть люди с предрасположенностью к таким проблемам, и чтобы их выявить применяется преконцепционный скрининг https://t.me/DenProGen/14 , с описания которого я начинал свой канал.

Редактирование РНК вместо редактирования ДНК 🧬
Компания Wave Life SciencesЕГЭ представила первые результаты новой терапии дефицита α1-антитрипсина.

Небольшой ликбез 😄
Дефицит α1-антитрипсина связан с наличием двух мутаций в гене SERPINA1. Патологический белок накапливается в печени, повреждая её, а недостаток нормального белка приводит к поражению лёгких. Сегодня лечение симптоматическое, а при тяжёлом поражении печени требуется трансплантация.

Что нового?
Препарат WVE-006 исправляет наиболее частую мутацию Pi*ZZ на уровне РНК (не ДНК), позволяя клеткам синтезировать нормальный α1-антитрипсин. https://m.uk.investing.com/news/stock-market-news/wave-life-sciences-reports-phase-1b2a-trial-data-for-aatd-therapy-93CH-4686209

После однократного введения уровень нормального белка увеличился, а патологического Z-белка снизился на >70%.

Пока это только I/IIa фаза исследования, поэтому говорить о клинической эффективности рано. Но если технология оправдает ожидания, редактирование РНК может стать новым направлением лечения наследственных заболеваний.

Не все генетические мутации (варианты) одинаково вредоносны 🤔
Есть патогенные (приводящие к заболеванию), доброкачественные и самая непонятная группа - варианты неопределённого значения (variants of uncertain significance, VUS).
Это головная боль генетиков, что с этим делать - пугать пациента или молчать? https://t.me/DenProGen/406

Месяц назад ACMG выпустил новые рекомендации по интерпретации этих неопределённые VUS 🤷🏻‍♂️ и они решили делить и ещё на три подкласса:
1️⃣ VUS-low (минимум доказательств патогенности)
2️⃣ VUS-mid
3️⃣ VUS-high (почти патогенные, не хватает чуть-чуть)

Зачем? ≈90% всех VUS со временем переклассифицируются в доброкачественные. То есть бОльшая часть "неопределённости" в итоге оказывается тревогой на пустом месте.

И получается алгоритм:
✅ Есть симптомы, есть подозрение на конкретное заболевание → VUS, связанный с фенотипом → сообщаем семье.
⛔ Человек здоров, тестируется "на всякий случай" (популяционный скрининг, носительство у одного из партнёров, случайные находки и так далее) → VUS → лучше не включать в заключение вообще.

🔸А что думают сами пациенты? 🤨
Тут интересно: в опросе (828 респондентов из 43 стран) пациенты хотели больше информации, чем хотели дать врачи. Хотя что с этой информацией делать - не знаем...

Супер-пупер история
У одной женщины долгое время оставалась незамеченной болезнь Вильсона (генетический избыток меди), и она не получала лечения. Позже у неё родилась дочь с тем же заболеванием, но его проявления оказались в десятки раз тяжелее 😔

Желтуха появилась у девочки из Боснии уже в первые недели жизни. Несмотря на терапию урсодезоксихолевой кислотой, заболевание быстро прогрессировало. В возрасте 2 месяцев ей сделали биопсию печени, там все было плохо 🙁
К 7 месяцам сформировались терминальная стадия цирроза печени, а также поражение центральной нервной системы и почек.

Чтобы выяснить причину, ей выполнили секвенирование экзома - нашли две мутации в гене ATP7B (связанным с болезнью Вильсона): p.Gln7fs и p.His1069Gln (наиболее распространенная мутация в европейских популяциях).
Оказалось, что отец девочки имеет одну мутацию (здоровый носитель), а мать - две, то есть имела болезнь Вильсона всю свою жизнь, но не обращала️ внимание на лёгкие симптомы и изменения в анализах...

Такое исключительно раннее появление (на первом году жизни болезнь Вильсона никогда не проявляется, максимум с 3-4 лет, но чаще с 7-10 лет) скорее всего результат сочетания генетического нарушения обмена меди и внутриутробной перегрузки медью из-за невыявленной у матери болезнь Вильсона. Такой двойной удар ⚡️⚡

В итоге в 7 месяцев девочке выполнена трансплантация печени, и начали лечение D-пеницилламином (который выводит медь). Через 4 года после трансплантации и нервная система и печень у девочки стали намного лучше. И мать тоже получает терапию.

Идеального генетического теста не существует 😥
У каждого метода есть свои возможности и ограничения.

Экзом человека - это около 2% всего генома, но это наиболее информативная часть ядерной ДНК. Больше 80% известных на сегодня генетических заболеваний можно выявить с помощью прочтения (секвенирования) экзома.

Поэтому анализ экзома весьма популярен:
🔸Когда симптомы стёртые, не кричат о конкретном заболевании
🔸Когда предполагаемое заболевание связано с мутациями в нескольких разных генах
🔸Когда человек хочет получить больше информации о бессимптомном носительстве генетических болезней

⛔ Но есть и оставшиеся 20%, причем они не так редки. Секвенирование экзома НЕ может выявить или исключить наличие:

1⃣ Численные или сбалансированные хромосомные аномалии (синдром Дауна, транслокации)
2️⃣ Структурные перестройки хромосом и многие микроделеционные синдромы (синдром Ди Джорджи)
3️⃣ Внутригенные делеции/дупликации (СМА, миодистрофия Дюшенна)
4⃣ Мутации митохондриальной ДНК (синдром Ли)
5⃣ Болезни экспансий и импринтинга (хорея Гентингтона)
6⃣ Эпигенетические заболевания (синдром Ангельмана)
7⃣ Мутации в некодирующих областях генома, включая глубокие интронные варианты (98% генома)
8⃣ Многие соматические мутации и низкоуровневый мозаицизм

И ещё несколько слов "на генетическом" 😄

В общем, чтобы не делать ненужные обследования и сэкономить время, нервы и все другие ресурсы, желательно обратиться к генетику не только после анализа, но и до его выполнения.

В России уникальный случай: родилось четыре полностью идентичные девочки (монохориальная тетраамниотическая четверня)

Весной 2026 четыре сестры появились на свет кесаревым сечением на сроке 30 недель с массой ≈1300 г. К лету их выписали домой здоровыми, окрепшими до 2300 г. Зачатие было естественное, без ЭКО.
https://dzen.ru/a/ah2cX7PDWWdXgBKH?ysclid=mq7yh00ga2257626797

Вы скажете: "Ну и? Есть случаи рождения и большего количества детей в одну беременность! "
И будете правы 😄 Например, известен случай с 9 детьми (5 девочек и 4 мальчиков, все 9 выжили) из Мали 2021 г.
https://dzen.ru/a/aeB-4QRjhB6SGaeR?ysclid=mq7yctsobs209683236

Но тут отличие и уникальность в том, что все четыре эмбриона развились из одной-единственной яйцеклетки, они все генетически одинаковы. Вероятность такой беременности 1 случай на 17 миллионов.

Потом я начал читать еще и наткнулся на совершенно невероятную историю Пятерняшек Дион, родившихся в Канаде в 1934 году. Было установлено, что изначально сформировалось вообще шесть эмбрионов, но один не выжил. Помимо внешности и группы крови, у всех была синдактилия (сращение) II-III пальцев ног.
https://ru.wikipedia.org/wiki/Пятерняшки_Дион?ysclid=mq7ywfmff60544760

После рождения девочек активно изучали ... до 2 лет 😅, а потом занялись исключительно маркетингом: посмотреть на них приезжали примерно 3000 человек в день, а их отец управлял сувенирным магазином, с изображением пяти сестер выпускали фотографии, ложки, чашки, тарелки и тд.

И хотя последная из сестёр скончалась в декабре 2025 года, генетические исследования им не проводились...
Не то, чтобы это было необходимо, но, мне кажется, интересно.

⚡️ Пару дней назад Колумбийский университет опубликовал препринт статьи по, наверное, самой животрепещущей теме современной генетики - безопасному редактированию человеческих эмбрионов.

Первые эксперименты с CRISPR/Cas9 начались лет 10 назад, а в 2018 году случилась история Хэ Цзянькуя, который использовал CRISPR и добился рождения генетически модифицированных здоровых детей (за что удостоился тюремного заключения 😬)

Теперь учёные вместо CRISPR использовали другой метод редактирования - base-editing. Для того, чтобы разрезать ДНК, такой редактор химически меняет одну генетическую "букву" на другую. Теоретически это должно значительно снижать риск случайного повреждения хромосом, которые часто встречаются при CRISPR. Однако главная проблема - мозаицизм (только часть клеток эмбриона была отредактирована).

Исследователи показали результаты гене PCSK9, мутации приводят к семейной гиперхолестеринемии, и гене HBG (серповидноклеточная анемия и β-талассемии). Но суть была, конечно, не в излечении пациентов, а в демонстрации такого метода.

Пока... 🤫

Ровно год назад получилось защитить кандидатскую диссертацию 😌

Но время не стоит на месте и, перечитывая диссертацию, мне лично она уже не интересна. Лучше расскажу про то, что меня восхищает.

💊 В 2026 году вышла статья о генотерапии наследственных заболеваний печени. Сейчас активно смещается ракурс с симптоматического лечения или трансплантации печени на исправление первичной генетической причины: технологии AAV-доставки "здоровых генов", липидных наночастиц, CRISPR/Cas9.

📚 А ещё в 2025–2026 годах появилось сразу несколько работ, показывающих, каким может стать будущее медицинской генетики:

1️⃣В 2025 году опубликовали PhenoBrain, который автоматически изучает истории болезни, фенотип пациента и ищет диагноз. Авторы показали, что в ряде случаев система работала не хуже, а иногда и лучше экспертов генетиков.
2️⃣В 2026 году показали ИИ, который одновременно анализирует фенотип пациента, генетические данные, научную литературу и специализированные базы знаний - DeepRare. Написано, что он формирует дифференциальный диагноз с объяснением своей логики, прямо как врач.
3️⃣А ещё в 2026 году AlphaGenome - эта модель не ищет диагноз, а интерпретирует значение непонятных мутаций (генетических вариантов неопределённой значимости, VUS), особенно тех, которые часто становятся диагностическим тупиком.

Короче говоря, скоро диагносты не будут нужны 😄

Генетика (не намерено) превращает девочек в мальчиков в 12 лет
В некоторых районах Доминиканы есть дети, которых называют «guevedoces» - «пенис/яички в 12 лет».

Причина этому редкое генетическое заболевание дефицит 5α-редуктазы, вызванное двумя мутациями в гене SRD5A2. У ребёнка с мужским кариотипом 46,XY из-за дефицита дигидротестостерона наружные половые органы при рождении могут выглядеть женскими, поэтому его нередко воспитывают как девочку.

Во время полового созревания уровень тестостерона резко возрастает, что приводит к развитию мужских половых признаков: увеличивается пенис, грубеет голос, растёт мышечная масса. Поэтому окружающим может казаться, что «девочка превращается в мальчика», хотя генетически это изначально был мальчик.

Большинство переходят к мужской гендерной роли и создают семьи с женщинами. Фертильность часто снижена, однако случаи рождения собственных детей описаны. Продолжительность жизни обычно не страдает, а риск облысения и доброкачественной гиперплазии предстательной железы у таких людей, наоборот, снижен из-за дефицита дигидротестостерона.

Самым известным человеком с подтверждённым дефицитом 5α-редуктазы считается двукратная олимпийская чемпионка по бегу на 800 метров Кастер Семеня, о которой я уже писал.