Биоэтика и биотех

Как БЦЖ снижает деменцию?

История темна и не ясна до конца. Краткое резюме в конце, а пока - факты:

✔️Метаанализ 5 крупных исследований (2023)
45 407 пациентов, наблюдений 6-52 лет (медиана 3-8 лет). Применение БЦЖ снижает риск деменции на 45% (ДИ: 0,42-0,73)

ДИ - доверительный интервал относительно риска (ОР), 95% значений в этом интервале (ОР 55%, то есть сокращение риска на 45%)

✔️Исследование в системе Mass General Brigham (2023)
15 лет наблюдений 1987-2021, 6467 пациентов, возраст М=69,89 лет. Снижение риска деменции на 20% (ДИ: 0,69-0,99), а если пациент старше 70 лет - на 26% (ДИ: 0,60-0,91).

✔️Шведское общенациональное исследование (2023 г.)
1997-2019, n=38 934 пациента
Деменция при лечении БЦЖ развивалась у 6,1% против 7,4% без БЦЖ, то есть на 12% реже (0,780–0,991). Выше эффект у >75 лет и женщин (ОР ~0,73).

И много других отдельных исследований...

***
Наконец, механизм постарались выяснить на мышах (21.10.2026)

Мыши - модельные PS19. Им встроили ген челвека MAPT с мутацией 1N4R (Тау-белок из семейная фронтотемпоральной деменции), оставив мышиный промотер. В итоге он синтезируется в 5 раз больше нормы, гиперфосфорилируется и распространяется по мозгу как прионы. К 6-9 месяцу у мышей развивается атрофия мозга.

В опыте мышам в 3 месяца поставили БЦЖ. И они стали почти здоровыми!

✔️↓ накопление p-tau, микроглиоз и нейродегенерация
✔️↑ результаты в тесте на распознавание новых объектов
✔️↑ поддержания массы тела
✔️↑ выживаемости
✔️↓ атрофии головного мозга (прижизненная объемная Т2 МРТ)
✔️↑ сигналов МРТ с насыщением по глутамату
✔️почти полная нормализация экспрессии генов, связанных с заболеванием до уровня здоровых контрольных мышей.
✔️↓ активированных резидентных микроглиальных клеток, общее количество микроглиальных клеток остается ↑

В статье много впечатляющих картинок, где показатели мутантных мышей почему-то похожи на здоровых контрольных (надеюсь, без ИИ-подлога?)

Они нашли ↑ маркера тренированного иммунитета CD80 на рекрутированных периферических миелоидных клетках, который, видимо, определяет ↑ фагоцитоз тау-белка.

***
Мне это напомнило старые эксперименты, как гнойные инфекции кожи помогали в лечении рака. Это и случаи древнего Египта, святой Перегрин в XIII веке (из-за глубокой инфекции ткани начали разрушаться, но вместе с этим опухоль полностью и бесследно исчезла. Перегрин выздоровел и дожил до глубокой старости, став покровителем онкологических больных).

А также знаменитый Уильям Коли 19-20 век, который неизлечимых пациентов "лечил" рожистым воспалением или его имитацией с помощью бак.токсинов. Доктору Коли удалось добиться стойкой ремиссии и излечения сотен пациентов с саркомами и карциномами, что подтверждено архивными публикациями.

А ещё это похоже на экологическую теорию аллергии, когда бактериальное окружение детей делает их иммунитет более адекватным, в то время как санитарная стерильность предрасполагает к аллергиям и даже аутоиммунным болезням (https://max.ru/channel_biotech/AaCFw0JdXJk)

Мне кажется, что именно бактериальная стенка и белковые токсины являются тем адекватным стрессором, который сдерживает вирусный хаос и, вот в таких необычных ситуациях, как нейровоспаление или рак мочевого пузыря, переключает иммунную систему на другой, конкурентный режим работы. Что-то в этом есть, не находите?

Как БЦЖ работает против рака мочевого пузыря

1. Не для любой формы, а для мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП) высокого риска

✔️Действует не на всех, а на ~70%. У 40% рецидив в течение 2 лет, из которых 1/2 помогает повторный курс
✔️Поздний рецидив (после 2 лет) отвечает словно в первый раз
✔️Работает даже у трансплантированных пациентов на иммуносупрессии
✔️Есть побочки: локальные терпимые ~70%, системные как при ОРЗ ~40%, тяжёлые и сепсис ~5%. Но при какой онкотерапии их нет?

2. Механизм
Напомню, что БЦЖ - это живые (аттенуированные, то есть ослабленные) микобактерии туберкулёза коров.

🔹Вводят через катетер, человек должен лежа покачаться, чтобы БЦЖ попало на все стенки мочевого пузыря
🔹БЦЖ не прикрепляется к здоровой ткани, действует таргетно на опухолевую
🔹В 3D-модели показали, что клетки опухоли захватывают БЦЖ! В биопсиях - не нашли. Однако ДНК БЦЖ обнаруживается в 4,2–37,5% биопсий до 24 мес. после лечения
🔹Вызывается массивная реакция местного (на слизистой), а затем и системного иммунитета
🔹Прибывает армия клеток
🔹Тем временем, сами клетки опухоли начинают на своей поверхности презентировать свои антигены, раскрывая перед иммунной системой свои тёмные планы
🔹Более того, БЦЖ вызывает активацию апоптоза, некроза, клеточного стресса - короче, активно вредит клеткам опухоли
🔸Замечено, что одновременно на опухолевых клетках ↑PD-L1, но это как-то не мешает, возможно их больше у "не ответчиков". Предлагается комбинировать с анти-PD-L1 терапией.

🟢А ещё замечено, что у пациентов, которых пролечили с использованием БЦЖ, легче протекают ОРВИ и COVID-19, а также реже или позже наступает деменция.

⬇️

Пока готовил очередное видео для выпуска на Медпойнт, осознал, что ни разу здесь не рассказывал о своих видео на сайте Медпойнт (это для врачей бесплатные (как правило) видео материалы). Вот последнее видео с сайта по теме "Дети долгожителей живут дольше".

Сегодня буду рассказывать про то, как БЦЖ помогает лечить рак мочевого пузыря и профилактировать деменцию. Надо бы из этого сделать пост)

Не стоит в медицине полностью полагаться на нейросети!
(хотя совет, вроде, не плохой)

Если для нашего исторического мировосприятия это подтверждение, то для многих европейцев - конфликтные данные. В 2022-2023 поляки пытались доказать свою историчность с железного века, а выходит что их гены на 93% пришли с востока.

Также авторы аккуратно пишут, что распространение славянского языка и восточноевропейской предковой компоненты «вероятно связаны», но степень совпадения неопределима — это соответствует современному консенсусу в лингвистике

В Nature вышло крупнейшее на сегодняшний день палеогенетическое исследование, посвящённое славянскому расселению. Это действительно интересно, когда генетики могут рассудить историков и палеонтологов

Авторы выбрали 3 географические оси - Эльба-Заале в Восточной Германии как основная, Северо-Западные Балканы, и Польша - Северо-Западная Украина + референсные выборки из Прибалтики и Волго-Окского региона.

Ключевая методическая проблема, которую авторы честно обозначают, это кремация в раннеславянский период, поэтому выборка смещена в сторону более поздних ингумаций (VIII–XII вв.), а самые ранние славянские погребения (Велым, Гродек) единичны.

Образцы ДНК взяли из костного порошка (25–50 мг) из зубов или плотной части височной кости (костных останков из музеев). Всего в анализ вовлечено до 1840 древних индивидов с учётом опубликованных данных; сравнение с >11 500 современных европейцев, включая >600 сорбов.

Древняя ДНК в таких образцах сильно деградирована и загрязнена, поэтому применяли специальные протоколы. После контроля качества осталось 555 уникальных индивидов: 359 славянского периода (600–1200 гг.), 205 - "до славянской трансформации" (300–600 гг.)

Авторы пишут, что ~82±1% (Балканы), 83±6% (Восточная Германия), 93±3% (Польша–СЗ Украина), 65±4% (Волго-Ока) местного генофонда замещено мигрантами с востока (славянами).

Любопытный взгляд на исконные земли славян. Но с антропологической точки зрения выходит так.

Кстати, после этого начались другие переселения. Венгры ушли на запад из за Урала, Киргизы ушли на Юго-Запад с верховьев Енисея. Что ими двигало - ни Венгры ни Киргизы не помнят. Славяне стали перемещаться в 300-600 гг. А Венгры и Киргизы в 1000х

Полового перекоса не было, миграция была семейной/смешанной, а не мужской военной экспансией. Напротив, средиземноморский приток в Восточную Германию в это время был > женским.

После прихода славян на кладбищах планировка стала по родственным группам: показатель вырос почти в 6 раз. То есть на одном кладбище хоронили представителей крупных многопоколенных родов. Авторы даже нашли случай, где у одной пары было семеро детей, четверо из которых дожили до репродуктивного возраста. Это говорит о том, что славянские общины были организованы вокруг разросшихся семейных кланов, а не вокруг отдельных малых семей.

Родство в славянских общинах передавалось и организовывалось по мужской линии. Если восстановить генеалогическое древо, то 88% линий, связывающих поколения, идут от отца к сыну (отец → сын → внук). Только 12% линий — по материнской линии. Это подтверждается генетикой: у мужчин из одного могильника часто одна и та же Y-хромосомная гаплогруппа (например, R1a), а митохондриальные гаплогруппы (передаются по матери) у женщин разнообразны.

Несмотря на то что все жили большими родами, авторы не нашли ни одного случая близкородственного скрещивания - общины сознательно отслеживали родословные. Данные показывают, что женщины приходили в общину извне, а мужчины оставались жить на родовом месте.

Это данные по реконструкции генетики и планировке могил, без анализа культурных источников (коих мало). При том на Балканах (Велым, Хорватия) картина была похожей по патрилокальности, но с меньшим числом близких родственников - то есть единой «славянской социальной модели» не было, были региональные варианты.

Авторы заключают, что доля славянских предков максимальна у украинцев, белорусов, поляков; у сорбов — 88% (сопоставимо с поляками), у немецкоязычных саксонцев ~40%. В принципе, это мы знали и так.

Любопытно, что в Волго-Окском регионе % славян в моменте был меньше.

Ещё авторы признают, что реальная демографическая история В.Германии сложнее, там ещё западно-европейский вектор миграции. Видать и в то время ехали в Германию). Так же из недочётов авторы отмечают, что у них нет данных по Киевской культуре (II-V века).

Пятеро с оспой обезьян в Питере и ещё пятеро на карантине в Подмосковье, и это не считая первого пациента.

Не смотря на то, что мы перестали слышать про эту новую болезнь, она никуда не делась.

В отличии от натуральной оспы, MPXV не так опасна, да и передается скорее контактно-бытовым, чем воздушно-капельным.

Инкубационный период 5-21 день. На остроте кроме температуры и ломоты в теле увеличиваются лимфоузлы, а потом сыпь.

Только не занимайтесь самодиагностикой.


Геномы натуральной о. и MPXV похожи на 97% (поэтому вакцина от натуральной оспы действует), но развиваются они параллельно как два разных вида.

Главные различия в концевых участках ДНК, которые отвечают за взаимодействие с иммунитетом хозяина и тяжесть течения болезни.

Вероятность превратиться в натуральную у нее околонулевая. Это ДНК вирус с системой коррекции ошибок, а сама эволюция шла по пути упрощения вируса. Но с течением времени стать более шустрой - вполне.

В целом бояться нечего.

Методические рекомендации МР 2.3.1.0253-21 нормы потребностей в энергии и пищевых веществах для разных групп населения РФ (Роспотребнадзор)

Дозы по йоду, витамину D, калориям, кальцию и т.д.

Лицо по ДНК

Можно ли по ДНК составить фоторобот? Какие гены определяют, будете вы похожи на папу или на бабушку?

Уже в 2022 было понятно, что кодирующие гены, "главные" 2% генома с инструкциями обо всех белках тела тут ни при чем. Причиной многовариантности нашего лица является разнообразие вариантов регуляторных "некодирующих" генов.

Если почти половина нашего генома это остатки вирусов, то другая половина - не полностью изученные регуляторные элементы, которые определяют, когда и где тем 2% кодирующих генов проявляться.

С лицом всё совсем интересно. Любопытным - проект FaceBase.

В сентябре коллектив авторов 🇸🇪🇦🇹🇨🇿🇷🇺🇧🇪🇺🇸 опубликовал в Nature "Атлас типов клеток и регуляторных элементов, лежащих в основе разнообразия человеческих лиц".

Для этого ученые проанализировали 20 эмбрионов от шведских женщин, которые сделали аборт без медицинских показаний ("условно здоровые"). Подбирались эмбрионы в критическом окне 6-11,5 недель от зачатия (PCW), когда формируются основные лицевые структуры ещё в виде хряща.

+ ещё 5 эмбрионов для микро-КТ из анатомической коллекции в Чехии, при том 1 из них был с серьёзными дефектами, а про остальных не сказано, видимо коллекция была не про норму.

В итоге смогли сопоставить какие регуляторные элементы в геноме в каких областях лица и когда включаются.

✔️Формирование лица начинается ещё с мезенхимальных клеток-предшественников. А более дифференцированные клетки связаны с локальными, тонкими признаками. По сути начальная морфология конденсатов мезенхимы и формирование хрящевого черепа определяет лик человека уже на 10-11 неделе развития.

✔️Выявлено 396 генов пространственного кодирования, которые активируются в определенное время в определенном месте лица

✔️ На уровне транскрипции существуют разные программы мезенхимальных клеток для разных зон лица

✔️Нервы верхней челюсти регулируют её морфологию, отправляя сигналы для нескольких разных субтипов клеток

✔️Предположили, что иногда расщелины губы и нёба могут быть связаны с активностью энхансеров в эпителиальных клетках, то есть на более поздних стадиях формирования черепа

***

В январе был опубликован сравнительный атлас регуляции краниофациального развития мыши и человека, тоже полученный за счёт scRNA, на основе 95 892 клеток. Но это позволяет выявить глубокие консервативные правила формирования лица, а не индивидуальное разнообразие.

Лицо - важнейшая часть эволюции человека. Те же мыши или крокодилы гораздо реже смотрят на "лицо" при выборе партнёра и социального взаимодействия. У нас формирование лица гораздо детализированнее и сложнее.

***

Что это нам даёт?
1️⃣ Мы стали лучше понимать, как индивидуальность лица формируется от взаимодействия генов наших родителей, той самой регуляторной частью генома, которую некогда вообще считали мусорной

2️⃣ Это шаг вперёд в понимании развития аномалий черепа, а это путь к их внутриутробной терапии. Пока звучит как фантастика

3️⃣ Когда-нибудь мы сможем с высокой вероятностью по ДНК составить фото