Что все же эффективнее для аугментации антидепрессантов при депрессии - препараты или плацебо?

Недавний сетевой метаанализ сравнил пять атипичных антипсихотиков, одобренных для аугментации при большом депрессивном расстройстве.

https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/article-abstract/2848529

Луматеперон оказался самым эффективным антипсихотиком для аугментации антидепрессантов. Но если заглянуть в отдельные исследования, картина становится гораздо интереснее.

По вероятности ответа относительно плацебо вышло так:

Луматеперон — относительный риск 1,72
Арипипразол — 1,53
Брекспипразол — 1,38
Карипразин — 1,20
Кветиапин XR — 1,15

На первый взгляд всё однозначно.

А теперь интересная деталь.

Доля ответивших в регистрационном исследовании луматеперона:

45,6% — луматеперон
24,0% — плацебо

И в исследовании кветиапина XR 300 мг:

57,8% — кветиапин
46,3% — плацебо

Плацебо в исследовании кветиапина сработало почти так же, как луматеперон в собственном исследовании. Препарат с последнего места по абсолютной доле ответа обгоняет лидера на двенадцать пунктов.

Разгадка в том, кого вообще допускали до рандомизации.

В программе луматеперона был жёсткий отбор. Пациента не рандомизировали, если между скринингом и базовым визитом балл MADRS или QIDS-SR-16 падал на 25% и больше. Тех, кто уже начал заметно улучшаться, отсеивали заранее — а именно они потом дают значительную часть плацебо-ответа.

Казалось бы, объяснение найдено. Но дальше становится ещё интереснее.

У арипипразола и брекспипразола фильтр был жёстче. Перед рандомизацией все пациенты восемь недель вслепую получали плацебо поверх своего антидепрессанта, и дальше проходили только те, кто за это время не ответил. Ответившие оставались на плацебо до конца исследования и в анализ не попадали.

Результат виден сразу. Доля ответа в плацебо-группах пяти программ:

14,5% — брекспипразол
17,4% — арипипразол
24,0% — луматеперон
34,9% — карипразин
46,3% — кветиапин XR

Разброс в 3,2 раза. У кветиапина XR предварительного отсева не было вовсе, поэтому в плацебо-группу спокойно попадали пациенты со спонтанным улучшением, регрессией к среднему и выраженным эффектом ожидания.

И вот здесь ключевой момент. Относительный риск — это деление доли ответа на препарате на долю ответа на плацебо. Знаменатель различается втрое, и это различие уходит прямо в рейтинг.

Информативнее смотреть, насколько препарат обошёл собственное плацебо внутри своего исследования. В процентных пунктах:

Луматеперон +21,6
Арипипразол +15,0
Кветиапин XR +11,5
Карипразин +9,1
Брекспипразол +8,7

Теперь понятно, почему арипипразол и кветиапин разошлись в метаанализе так далеко. Пятнадцать пунктов на базе 17,4% дают отношение 1,86, одиннадцать с половиной на базе 46,3% — только 1,25. Прибавка сопоставимая, отношение разное.

Сам пример стоит запомнить. Проценты ответа без контекста дизайна вводят в заблуждение сильнее, чем кажется. А метрика, которой меряют эффект, способна переставить препараты местами.